Il nostro genoma è senza segreti: completata la mappa dell’uomo

di Anna Meldolesi

Scoperto l’8% del Dna che mancava. Conoscere tutte le sequenze vuol dire acquisire precisione nello sforzo per costruire una medicina sempre più personalizzata

La prima versione del genoma umano era arrivata dopo un’accesissima sfida tra gruppi rivali, il consorzio internazionale a trazione anglo-americana e una società statunitense privata. Il genoma 2.0 presentato oggi su Science, invece, è il frutto di una collaborazione armoniosa con il baricentro ancor più spostato negli Usa. Tra un exploit e l’altro sono passati 21 anni, un’era geologica per chi si occupa di tecnologie a rapida evoluzione come metodi di sequenziamento e algoritmi per l’assemblaggio. E la differenza si vede: mentre la sequenza presentata alla Casa Bianca nel 2001 da Francis Collins e Craig Venter era piena di buchi ed errori, la nuova sequenza si presenta completa, pulita e splendente.

Il nuovo volto della genomica ad alta fedeltà è quello sorridente di Karen Miga, che si definisce biologa del Dna satellite. In pratica è una specialista delle sequenze più ostiche, quelle così ripetitive da sembrare tutte uguali, difficili da assemblare come un puzzle di pezzi dello stesso colore. Miga, che dirige un laboratorio all’Università della California a Santa Cruz, ha lanciato il progetto T2T insieme ad Adam Phillippy, del National Human Genome Research Institute. La lettera T sta per telomero, parola usata per indicare l’estremità dei cromosomi. Il progetto è nato prima della pandemia per sequenziare i cromosomi umani «da telomero a telomero», ovvero dall’inizio alla fine, senza lacune.

Poi durante il lockdown il gruppo ha attirato un numero crescente di ricercatori, molti dei quali non si sono mai incontrati ma hanno collaborato in remoto. Il risultato sono i sei lavori scientifici appena sbarcati su Science, che all’impresa dedica la copertina. Ripetitivo in genetica non vuol dire noioso, tutt’altro. In effetti sono disseminate di ripetizioni alcune delle regioni più interessanti del genoma. Nella categoria delle sequenze ripetute possiamo mettere svariate famiglie di geni, cresciute proprio a forza di segmenti copia-incollati. Ancora più importante è la parte centrale dei cromosomi, che è detta centromero e svolge un ruolo determinante per la buona riuscita delle divisioni cellulari. Poi ci sono le estremità cromosomiche, i telomeri, la cui lunghezza si riduce man mano che invecchiamo. Ripetitive sono anche altre sequenze chiave, che riguardano le fabbriche per la produzione delle proteine (ribosomi) e il sistema immunitario.

Molte di queste regioni mancavano del tutto nel genoma presentato per la prima volta nel 2001 e poi ripetutamente aggiornato. Oppure, se erano presenti, erano piene di errori. Ora le tante lettere non identificate, indicate con un’anonima N, hanno trovato la loro identità diventando A, T, G o C (l’alfabeto del DNA ha solo quattro simboli). Conoscerle tutte, con un margine di errore di uno su dieci milioni di coppie di lettere, vuol dire acquisire precisione nello sforzo per costruire una medicina sempre più personalizzata, capace di tenere conto della diversità genetica tra popolazioni e tra individui. I trucchi sono stati principalmente due: fare letture extra-lunghe del genoma (long read) e usare come materiale di partenza una linea cellulare in cui ogni coppia di cromosomi è composta da due copie identiche.

Il bottino è stato generoso: l’8% del genoma, che prima non era adeguatamente rappresentato, ora lo è, e si tratta di una bella quantità, equivalente a un intero cromosoma. Le nuove lettere sono 200 milioni, le nuove varianti geniche identificate sono due milioni, i geni di interesse medico su cui abbiamo informazioni più dettagliate sono 622. E il consorzio ci ha preso gusto, questo singolo genoma perfetto infatti è solo l’inizio. Si lavora già per replicare l’impresa con qualche centinaio di genomi rappresentativi della diversità etnica umana da combinare in un genoma multiplo, già ribattezzato pangenoma.