by di Vera Martinella
Ulteriori conferme sull’efficacia dei farmaci «agnostici» che colpiscono le mutazioni, indipendentemente dall’organo malato. Attraverso un’approfondita analisi genomica si possono scegliere terapie più efficaci
Verificare se e quali mutazioni genetiche sono presenti nel tumore di ogni paziente è un passaggio fondamentale e sempre più ricerche lo dimostrano, come indicano anche gli esiti di diverse ricerche presentate durante il congresso della Società Europea di Oncologia (European Society for Medical Oncology – Esmo), appena concluso a Parigi. L’attenzione degli specialisti si sta spostando dall’organo interessato dalla neoplasia (colon, polmone, seno o altro) alle alterazioni del Dna, sempre più determinanti per scegliere la terapia maggiormente indicata e con probabilità di successo più elevate. Tanto che da qualche anno si parla ormai di farmaci «agnostici», che non sono stati studiati e testati per la loro efficacia su uno specifico tipo di cancro, ma colpiscono selettivamente alcune mutazioni che possono essere responsabili di diverse neoplasie, in diversi organi.
Un farmaco contro 17 neoplasie diverse
A confermare l’importanza di questa strategia sono i dati presentati a Esmo 2022 su larotrectinib, medicinale già approvato (a settembre 2021) dall’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) per il trattamento delle neoplasie caratterizzate da fusione dei geni NTRK. Larotrectinib è stato oggetto di studi clinici che hanno arruolato pazienti con diversi tumori solidi, inclusi quelli di polmone, tiroide, melanoma, gastrointestinali stromali, colon, sarcomi dei tessuti molli, ghiandole salivari e fibrosarcoma infantile. La molecola ha poi mostrato efficacia nei tumori primitivi del sistema nervoso centrale, così come in pazienti con metastasi cerebrali, in età e istologie tumorali diverse. «Arrivano nuove conferme sulla strada che abbiamo intrapreso — commenta Carmine Pinto, direttore dell’Oncologia medica del Comprehensive Cancer Centre AUSL-IRCCS di Reggio Emilia —. Larotrectinib si è dimostrato efficace contro 17 neoplasie differenti, molte rare. A Parigi sono stati illustrati i dati aggiornati, a distanza di tre anni, che continuano a dimostrare il solido e duraturo beneficio clinico di larotrectinib, anche nei pazienti adulti con carcinoma polmonare avanzato con fusione NTRK, inclusi quelli con metastasi cerebrali, indipendentemente dall’età e dalla sede del tumore». Molti malati coinvolti nelle sperimentazioni avevano già ricevuto diverse cure in precedenza senza ottenere i benefici sperati, ma con questa nuova molecola il 74% dei pazienti risponde alla terapia, il 26% ha una risposta completa (ovvero il tumore regredisce del tutto) e il 68% è ancora in vita dopo due anni. «Numeri importanti, specie se si considera che sono persone che non avevano altre opzioni e che continuano ad avere una buona qualità di vita perché la tossicità del trattamento è bassa» spiega Pinto, che è anche presidente della Federation of Italian Cooperative Oncology Groups (Ficog).
Test genetici e «next generation sequencing»
L’accesso dei pazienti alle terapie agnostiche inizia con l’esecuzione di un test di profilazione genomica, prosegue con l’interpretazione dei dati, per arrivare alla scelta terapeutica. Il punto chiave del nuovo processo è rappresentato dalla profilazione genomica, cioè dall’individuazione delle alterazioni che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo delle neoplasie. «Bisogna garantire che i test genomici vengano fatti e selezionare attentamente tutti i pazienti a cui farli – sottolinea Saverio Cinieri, presidente dell’Associazione Italiana di Oncologia Clinica (Aiom) -. I dati su larotrectinib confermano l’importanza dei test di profilazione genomica dei tumori con l’impiego della Next Generetion Sequencing (NGS) per identificare i pazienti che potranno avere importanti benefici clinici dai farmaci mirati su target molecolari e quindi per poter offrire programmi terapeutici personalizzati. Nel nostro Paese è indispensabile creare una rete dei laboratori di biologia molecolare, nell’ambito delle reti oncologiche regionali, per garantire equità nell’impiego di queste terapie. Il finanziamento di 5 milioni per il 2022 e 2023 già previsto nella legge di Bilancio per i test NGS e il relativo Decreto Attuativo in arrivo rappresentano un primo passo in questa direzione».
Un solo test per 340 mutazioni diverse
Ma c’è di più e lo mette in luce lo studio «Rome Trial», promosso dall’Istituto Superiore di Sanità, dall’Università di Roma La Sapienza e dalla Fondazione per la Medicina Personalizzata. «Nell’oncologia di precisione deve essere superato l’assioma mutazione/farmaco — chiarisce Paolo Marchetti, ordinario di Oncologia all’Università La Sapienza di Roma e presidente della Fondazione per la medicina personalizzata —. È necessario studiare nell’insieme quante più alterazioni possibili per comprendere non solo il possibile bersaglio, ma anche le sue vie di interazione. Come illustrato a Parigi, nel nostro studio abbiamo analizzato oltre 780 pazienti di diversi centri italiani e dimostrato che un’ampia profilazione genomica all’interno di uno specifico Molecular Tumor Board (MTB, un gruppo multidisciplinare) determina vantaggi importanti per quei malati che possono ricorrere a farmaci a bersaglio molecolare o all’immunoterapia, indipendentemente dalla sede iniziale della neoplasia e dalla disponibilità di studi preliminari di attività. La profilazione estesa può cambiare la lotta al cancro». In pratica, il «Rome Trial» evidenzia che un solo test è in grado di ricercare e analizzare oltre 340 mutazioni, con vantaggi diretti per almeno il 40% dei pazienti. Nel dettaglio, il 56% dei pazienti che hanno effettuato la profilazione molecolare estesa della loro neoplasia è stato al centro della discussione da parte di un gruppo multidisciplinare. Di questi, oltre la metà ha avuto la possibilità di ricevere immediatamente o, dopo una terapia scelta dal centro di riferimento, farmaci a bersaglio molecolare o immunoterapia. Inoltre, nel 18% dei casi il test ha fornito indicazioni utili a correggere la chemioterapia, identificata come la migliore prima di conoscere il risultato della profilazione estesa, e il 12% ha avuto la possibilità di accedere ad altri studi presenti nel nostro Paese. In conclusione, circa il 40% dei pazienti ha ottenuto opportunità terapeutiche aggiuntive dalla profilazione genomica estesa, rispetto alla valutazione delle sole mutazioni note per la possibile associazione con farmaci a bersaglio molecolare. Inoltre, nel 16% dei casi, è stata identificata un’alterazione della cellula tumorale presente nell’intero organismo e che predispone all’insorgenza del cancro.
La profilazione estesa
«Quest’ultimo è il punto di partenza per eseguire, a cascata, una consulenza oncogenetica per ricercare questa mutazione anche tra gli altri familiari e, quindi, aprire un ombrello protettivo su tutta la famiglia — conclude Marchetti, che è anche direttore scientifico dell’IDI di Roma e che già sa lavorando al progetto di studio «Beyond the Rome Trial», un’estensione della ricerca illustrata a ESmo —. La profilazione estesa è, infatti, molto più “grande” di quella tradizionale legata al modello istologico che si basa sulla ricerca di una singola mutazione a cui associare un farmaco. In questi casi il patologo, per aiutare l’oncologo a selezionare la terapia, per esempio, nel cancro del polmone, deve svolgere 10 singoli esami. È invece molto più economico ed efficiente eseguire un test unico in grado di ricercare e studiare tutti insieme i geni attraverso l’impiego di piccoli pannelli di NGS. Tuttavia, a fianco di questo modello tradizionale definito “istologico”, oggi sono note le grandi opportunità offerte dal Next Generation Sequencing (NGS), o sequenziamento in parallelo, nella applicazione del modello mutazionale. Nella profilazione estesa non utilizziamo piccoli pannelli NGS per vedere otto o dieci mutazioni. Svolgiamo una ricerca più ampia e riusciamo ad analizzare fino a 340 o oltre 500 mutazioni significative nella evoluzione della neoplasia». La profilazione estesa oggi può essere svolta in diversi Centri italiani ed è effettuata nei pazienti oncologici metastatici che hanno svolto non più di due linee di trattamento.
15 settembre 2022 (modifica il 15 settembre 2022 | 14:33)
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, 2022-09-15 12:33:00, Ulteriori conferme sull’efficacia dei farmaci «agnostici» che colpiscono le mutazioni, indipendentemente dall’organo malato. Attraverso un’approfondita analisi genomica si possono scegliere terapie più efficaci, Vera Martinella
